血管冷淡素转化酶抑制剂或血管冷淡素受体阻滞剂的使用与术后谵妄的关系

既往我们知道术后小儿态（postoperative delirium）在神经外科心绞痛抚育小儿症之中很常见于；血管不安伦转换成酶抑制剂（angiotensin-convertingEnzyme inhibitor,ACEI）和血管不安伦蛋白吲哚(angiotensin receptorblocker,ARB)可改善小儿症的层面功用。这序言创作者提出了一个新论调：在一项归入神经外科心绞痛抚育手术室的单之为中心数据流研究工作之中，术之前用于ACEI或ARB与减缓术后小儿态除此以外联，而术后尽早开始用于ACEI或ARB则与减缓小儿态除此以外。 小儿态是一种围治疗期主要的肾衰竭，尤其是在老年人之中暴发。其特点是层面意志力和注意力的缓性物理现象心理障碍。对小儿态的解剖此表征目之前始终十分十分相似，其机制显然是炎症、神经递质失衡和代谢紊乱。小儿态与层面心理障碍、术后发小儿率和发小儿率增大有关。 两项共归入 241 名小儿症的研究工作确实，小儿态与痴呆有关（军事优势比，12.5；95%可信区段，1.9至84）。此外，小儿态与层面功用的更为严重间断性下降有关，这显然会在心脏治疗后停滞数月，然后层面功用的恢复需要6到12个月。小儿态在术之前具备阿尔茨海默小儿生物标志物（β淀粉样复合物和 tau复合物）的小儿症以及晚年显现层面心理障碍的小儿症之中尤为常见于。这些见到确实术后小儿态显然是痴呆的初始征象。 并能能吸收血脑屏障的ACEI，如卡托特于或培哚特于，可加强轻至之中度阿尔茨海默小儿小儿症的记忆功用。来自于北美收缩期高血压试验性的依那特于和培哚特于预防之复发研究工作试验性的原始数据除此以外确实，用于ACEI可减缓痴呆和层面意志力下降。比方说，血管不安伦II AT1蛋白拮抗剂坎地神经性可提高非致命性之复发的比率。这些试验性确实，用于ARB改善层面功用实质上于其对血压的更为严重影响。然而，目之前尚无研究工作检验用于ACEI或ARB与术后小儿态间的关联。因此，我们检验了术之前用于ACEI和/或ARB与术后心绞痛抚育手术室 (ICU) 小儿症小儿态比率较高除此以外的中长期假设。在事后量化之中，检验了术后用于ACEI和/或ARB与小儿态间的关联。 材料与通则则 小儿人的选择 在这项举例来说回顾性数据流量化之中，我们考虑了2013年1月至2018年6月之前在肯塔基门诊主校区神经外科ICU不感兴趣非心脏治疗后至少开展过一次联想检验通则-ICU试验中的小儿症。有痴呆之前兆、阿尔茨海默小儿或其他层面意志力下降以及不感兴趣神经神经外科治疗的小儿症被排除在研究工作除此以外。 将术之前不感兴趣ACEI和/或ARB小儿患的小儿症与未能用于这两种口服的小儿症开展相当。ACEI除此以外贝那特于、卡托特于、福辛特于、苯那特于、雷米特于、依那特于和赖诺特于。ARB除此以外厄贝神经性、氯神经性、替米神经性、奥美神经性和缬神经性。当小儿症在治疗日期之前1个月内摄入口服时，我们将小儿症认作ACEI和ARB用于者。通常，ACEI和ARB在治疗当天中午摄入。术后ACEI和ARB的用于被确认为ACEI和ARB在第一次HIV联想检验通则则-ICU试验中之前用于术后小儿态的小儿症以及作为ACEI和ARB用于无术后小儿态组在最后一次治疗ICU出院之前和术后7天内用于。术后苯二氮卓吗啡的用于比方说被定义为好几次达唑仑、劳拉或地之中的任何一种口服。 检验小儿态换用联想检验通则。肯塔基门诊的心绞痛抚育小儿症每隔12每隔由经过训练的药剂师开展检验。小儿症在术后12每隔至7天内，在神经外科ICU休养之前的联想检验通则- ICU试验中之中任何检验结果呈HIV时，我们认为小儿症显现了术后小儿态。联想检验通则-ICU试验中的四个特点：1.偏头痛缓、小儿程波动大；2.注意力不集之中；3.思维混乱；4.意识改变。HIV定义为不存在特点1和2，以及特点3或4。 人口统计通则则 在中长期量化之中，术之前用于ACEI和ARB与术后小儿态比率间的关联通过必须logistic重返仿真开展检验，此表1之中的水平线常量通过有缺陷评价反之亦然开展相应。具体而言，术之前用于ACEI和ARB小儿患的概率（即有缺陷评价）通过用于人口人口统计学和水平线常量、缓诊治疗、治疗并不一定在logistic重返仿真之中开展检验，治疗每隔（治疗复杂性的代此表）作为得出结论因子。宾夕通则尼亚州医师该协会的发言权被认作仿真之中的连续常量。然后将不感兴趣ACEI或ARB小儿患的小儿症与小鼠以1:2的比可有作小儿患-小鼠反之亦然，反之亦然的卡尺在有缺陷评价logit的0.2SD区域。小儿患组和小鼠小儿症被要求治疗并不一定有所各有不同，且治疗每隔间隔为一年以内。然后用于必须logistic重返仿真相当类推的结果，相应类推后不恒定的夹杂常量（并不一定常规化差异性大于0.10）。 术后用于ACEI或ARB与小儿态间的关联也开展了完全有所各有不同的检验。此表1之中的所有常量（此表A1和A2之中的除此以外），以及术之前用于ACEI或ARB和术之中用于好几次达唑仑除此以外被认作夹杂因伦，并用于有缺陷评价仿真。为了减缓因早期小儿态小儿症术后去除某种程度大得多的真实情况而产生的潜在偏倚，将每位去除小儿症与在去除小儿症开始或恢复用于ACEI或ARB时尚无能显现小儿态的小鼠开展反之亦然。 在预先计划的停滞性量化之中，我们用于必须logistic重返仿真相当了两组小儿症的休养发小儿率（而不是小儿态）。在另一个停滞性量化之中，我们用于logistic重返仿真检验术之前用于ACEI或ARB与小儿态探测间的关联，直接在仿真之中相应所有潜在的夹杂因伦，而不是用于有缺陷评价反之亦然。 对术后用于ACEI或ARB与小儿态的关联开展了三种停滞性量化。首先，由于术后用于苯二氮卓吗啡（好几次唑安心、劳拉或地）与小儿态密切除此以外，因此在检验术后用于ACEI或ARB与肾功能间的关联时，我们将术后用于苯二氮卓吗啡归入有缺陷评价仿真。由于ACEI或ARB和苯二氮卓吗啡可同时用于术后，ACEI或ARB和苯二氮卓吗啡间的耦合也开展了试验中，一致性水平为0.10。第二，纠正术后用于ACEI或ARB的时机显然产生的偏移，我们来进行所有小儿症创建了一个小儿态生存每隔仿真，并将ACEI或ARB作为一个系统协常量，一旦开始/恢复用于ACEI或ARB，小儿症在剩余的随访两星期被指定为“去除”。在术后7天对无小儿态的小儿症开展检测，并在仿真之中直接相应水平线常量。最后，为了减缓早期小儿态探测引来的偏倚，在第三次停滞性量化之中，我们相当了ACEI或ARB和小鼠对24每隔后小儿态比率的更为严重影响，通过有缺陷评价反之亦然相应水平线常量。 在二次量化之中，我们在logistic重返仿真之中检验了术后小儿态的探测与术之前仅用于ACEI、仅用于ARB或两者都不用于间的关联，同时相应了与主要量化之中有所各有不同的夹杂因伦。为术后仅用于ACEI、仅用于ARB或两者都不用于，框架了一个完全有所各有不同的仿真。 所有量化除此以外换用双向探测。基于事后疗效计算，我们在0.05一致性水平有将近90%的疗效来探测术之前用于ACEI或ARB与小儿态探测的军事优势比为0.80或更加小，术后用于的军事优势比为0.70或更加小，小鼠有 4,989名小儿症符合入组常规，小鼠的小儿态比率为38%。疗效计算用于SAS软件9.4初版（SAS Institute，宾夕通则尼亚州）开展事后计算，所有人口统计量化用于R和SAS软件9.4 初版（SAS研究工作所，宾夕通则尼亚州）。 结果 我们确认了4,864名符合归入和排除常规的小儿症，其之中 1,396可有在术之前不感兴趣ACEI或ARB小儿患，440可有术后暴发小儿态之前或ICU出院之前不感兴趣ACEI或ARB小儿患。联想检验通则-ICU试验中是检验术之前用于ACEI或ARB组和小鼠，以及术后用于ACEI或ARB组和小鼠之中术后之前七天平除此以外倍数±常规差，每天3±1次（平面图 1），各组的检验每隔十分相似。5,421名小儿症可获得完整的水平线原始数据。此外，根据术后每间隔4每隔对血压和心率开展总结，根据目测检测，术后用于ACEI或ARB的小儿症与未能用于小儿症的心脏动力学原始数据十分相似（平面图 2）。 在术之前用于ACEI或ARB小儿患的小儿症之中，39%（551/1396）的小儿症显现小儿态，而在未能不感兴趣小儿患的小儿症之中，39%（1344/3468）的小儿症显现小儿态（未能相应的P倍数=0.643）。我们将术之前用于ACEI或ARB小儿患的1151可有小儿症与未能不感兴趣小儿患的1627可有小儿症开展类推。所有水平线常量反之亦然后在小儿患组和小鼠间充分恒定（并不一定常规化差异性小于0.10），除了体重基准（BMI）和糖尿小儿（在仿真之中直接相应）。 在有缺陷反之亦然的小儿症之中，术之前用于ACEI或ARB与术后小儿态除此以外联（P=0.700），与小鼠来得，ACEI或ARB的大约军事优势比（95%CI）为0.98（0.86至1.10）。停滞性量化得到了一致的结果，其之中夹杂因伦直接除此以外在结果仿真之中，大约军事优势比为0.91（95%CI，0.79-1.05；P=0.202）。反之亦然的ACEI或ARB组发小儿率为4%（43/1151），反之亦然的小鼠发小儿率为5%（84/1627）。在用于和未能用于ACEI或ARB的小儿症之中，休养发小儿率未差异性，大约比倍数比为0.76（95%CI，0.51-1.12；P=0.169）。 在首次暴发小儿态或就此ICU出院之前不感兴趣ACEI或ARB小儿患的小儿症之中，23%（100/440）的小儿症显现小儿态，而41%（1795/4，424）在小儿态或ICU出院之前未能不感兴趣ACEI或ARB小儿患。将321可有术后用于ACEI或ARB的小儿症与577可有小鼠开展类推后，我们观察到小儿态的夹杂因伦可视军事优势比为0.55（95%CI为0.43~0.72；P<0.001）。类推后，水平线和术之中夹杂因伦是恒定的，除了术之前ACEI或ARB的用于，在仿真之中直接相应。术之前和术后用于ACEI或ARB（P=0.55）与小儿态间未能见到耦合。 在将术后苯二氮卓吗啡归入有缺陷评价仿真的停滞性量化之中，我们还观察到术后用于ACEI或ARB与小儿态间不存在显著除此以外性，大约比倍数比为0.54（95%CI，0.40～0.71；P<0.001）。两组在术后苯二氮卓吗啡的用于方面很恒定，即使与小儿态有关，也不太显然因为这个因伦而产生联想。术后用于苯二氮卓吗啡与术后ACEI或ARB间的耦合不显著（P=0.359）。 就所有小儿症而言，术后用于ACEI或ARB的小儿症24每隔后小儿态的比率为14%（93/653），小鼠为33%（1408/4211）。与小鼠开展夹杂反之亦然后，423名术后ACEI或ARB用于者与745名对照者的军事优势比大约为0.46(95% CI,0.35至0.59; P<0.001)，结果与主要量化一致。 在二次量化之中，我们相当了术之前仅用于ACEI、仅用于ARB和两者除此以外未能用于的小儿症。在相应了上述主要量化之中有所各有不同的常量后，我们未观察到三组间小儿态检出率的显著差异性（总体P=0.774）。当相当术后仅用于ACEI、仅用于ARB和除此以外不用于时，我们见到仅用于ACEI或仅用于ARB的小儿症暴发小儿态的几率显著低于除此以外不用于的小儿症（P<0.001）。仅用于ACEI和仅用于ARB的小儿症间未能观察到显著差异性（平面图2）。 讨论 术之前用于ACEI和ARB与神经外科ICU小儿症术后小儿态的探测未实质上除此以外性。最显然的原因很简单，因为大多数制剂都是相对短效的。由于我们的常规是在治疗当天中午摄入ACEI和ARB，因此这些口服即使到了治疗当晚也不太显然具备生物活性，更加不用说经过几天每隔的ICU之后。 然而，与ACEI、ARB和小儿态缺乏术之前除此以外性来得，相应水平线和术之中夹杂因伦后，术后用于ACEI和ARB的小儿症小儿态比率约为术之前的一半。此外，术后小鼠的小儿症不仅小儿态更加多，而且与64每隔 [35,112]来得，他们在19每隔 [14, 48]更加早显现小儿态。因此，我们的结果确实，ACEI和ARB必须以生物学除此以外的浓度不存在才能防止小儿态暴发。 ACEI和ARB对小儿态的保护发挥作用可以解释为经典肾伦-血管不安伦系统的新见到。特别是血管不安伦II具备通过发挥作用于血管不安伦1型蛋白介导的神经毒性发挥作用。相反，由血管不安伦（1-7）、血管不安伦III和血管不安伦IV介导的替代肾伦-血管不安伦系统具备神经保护发挥作用。ACEI增大大脑P物质，通常由血管不安伦转换成酶降解，进而加强脑啡肽酶的活性，公认的β淀粉样复合物降解酶。此外，ACEI促进血管不安伦（1-7）的产生，血管不安伦（1-7）具备神经保护、抗炎和脑血管舒张发挥作用。血管不安伦II对脑的损伤发挥作用主要是通过发挥作用于血管不安伦蛋白1A亚型介导的，除此以外高血压、炎症、氧化应激增大、血脑屏障破坏和神经毒性。 血管不安伦II还通过激活血管不安伦蛋白2诱导一氧化氮生成、神经突起生长和大脑发育。用于血管不安伦蛋白1吲哚加强血管不安伦Ⅱ对神经保护性血管不安伦蛋白2的刺激。除了阻断血管不安伦蛋白1外，血管不安伦蛋白吲哚还刺激过氧化物酶体增殖物激活蛋白-Ƴ（一种核蛋白）。过氧化物酶体增殖物激活蛋白-Ƴ诱导小胶质细胞极化为M2型。M2型小胶质细胞具备抗炎和神经保护发挥作用。 因此，现有证据确实，ACEI和ARB抑制经典肾伦-血管不安伦系统通路和同时刺激交替肾伦-血管不安伦系统通路具备神经保护和抗炎发挥作用，这显然解释了术后小儿态减缓的原因。

论说：

小儿态常规的诊疗常规在宾夕通则尼亚州佛洛伊德该协会的精神心理障碍诊疗和人口统计概要的第五初版之出处明文规定。然而，最广泛用于的工具是联想检验通则则。这序言用于了心绞痛抚育初版，联想检验通则则-ICU试验中，该通则则是为了确切诊疗ICU小儿症的小儿态，这些小儿症常常由于机械通气而无通则话语。ICU试验中的停滞性为95%，特异性为89%。因此，撰文之中HIV的术之前结果或许不太显然是由于不敏感的计算工具再加。此外，该联想检验通则则的之中位数约为10，确实根本无法探测出诊断上举足轻重的小儿态暴发。 撰文之中创作者开展了一项综合的夹杂可视量化，以检验术之中用于ACEI和/或ARB与术后小儿态间的实质上除此以外性，并通过有缺陷评价匹类推治疗年份和治疗并不一定开展了很差的相应。然而，术后用于ACEI或ARB（去除）与小儿态间的关联不存在经常性每隔偏倚。为了减缓这种偏倚，创作者开展了此此表步骤：（1）将去除小儿症与主要术后去除量化之中尚无能显现小儿态的小鼠开展类推；(2)用于一个系统协常量生存量化开展停滞性量化，以说明去除每隔；（3）增大了另一项限制24每隔后小儿态结果的量化。通过除此以外的停滞性量化以透过与主要量化一致的结果，但未一个能完全消除经常性每隔偏倚的风险。 术后去除量化无疑会受到一些无通则计算的夹杂偏倚的更为严重影响。虽然夹杂因伦相应对术之前常量是更进一步的，但未对与去除和结果同时暴发的术后夹杂常量开展彻底相应。可有如，一些术后口服（可有如丙泊酚）在反之亦然后始终不恒定。此外，口服发挥作用较短的叠加增大了可知的互补。可有如，卡托特于未活性特异性，同位伦仅为1.7每隔，而雷米特于有活性特异性，同位伦漫长50每隔。在ARB之中也有完全有所各有不同的叠加：氯神经性的同位伦最短，仅为 2每隔，而替米神经性的同位伦为 24 每隔。ACEI也具备各有不同程度的低浓度，因此具备各有不同的能吸收血脑屏障的意志力。 总之，术之前用于ACEI或ARB与心绞痛抚育小儿症术后小儿态比率提高除此以外联，显然是因为大多数口服在除此以外时期不再直接。来得之下，术后用于ACEI或ARB与左右一半的小儿态比率除此以外。鉴于研究工作设计固有的局限性，特别是相异的去除和结果，这序言的结果应被认作探索性的，而不是实践中改变的坚实。然而，撰文的结果为检验用于ACEI或ARB预防ICU小儿症小儿态可行性的随机试验性透过了强有力的赞成。 PHP:吴桐；论说:陈旎

原始文献：

Brar S, Ye F, JamesMT, Hemmelgarn B, Klarenbach S, Pannu N; Interdisciplinary Chronic DiseaseCollaboration. Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor orAngiotensin Receptor Blocker Use With Outcomes After Acute Kidney Injury. JAMAIntern Med. 2018 Dec 1;178(12):1681-1690. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.4749